15 de Noviembre de 1573 – Fue fundada la Ciudad de Santa Fe por Juan de Garay junto a un grupo de criollos («mancebos de la tierra») llegados desde Asunción, cerca de la zona que hoy ocupa la localidad de Cayasta en las barrancas del Río Quiloazas (actualmente Río San Javier). En una ceremonia solemne plantó un rollo (símbolo de autoridad del rey), de allí la ordenó en un plano de cuadrículas, que sirvió de padrón para adjudicar a los vecinos sus solares convertidos en terrenos de un cuarto de manzana para edificar sus casas. Santa Fe sobre el Quiloazas fue parada obligada y posta en los caminos terrestres y fluviales que comunicaban el Paraguay y el Río de la Plata con Tucumán y Cuyo, Chile y al más distante Alto Perú.
El fundador abandonó la ciudad al poco tiempo, lo que desató el descontento de la población y generó el levantamiento de los mancebos conocido como la Revolución de las Siete Jefes. Esta revolución, que algunos historiadores consideran como la primera revolución independentista, fue rápidamente sofocada por una contrarrevolución que mató al principal cabecilla en su casa: el mancebo Lázaro de Venialbo.
La ciudad fue trasladada unos 80 km a su actual ubicación entre 1651 y 1660. Los motivos tenían que ver con el aislamiento que sufría la zona producto de las crecientes y constante erosión de sus barrancas. También el avance de nuevos grupos indígenas que asolaban la región (calchaquíes). El tiempo, el río y la tierra terminaron sepultando a Santa Fe la Vieja (así llamada históricamente).
Desde entonces, la nueva ciudad se llamó Santa Fe de la Vera Cruz, toda una réplica de la fundada por Juan de Garay con rasgos idénticos al original. Ningún vecino perdió sus derechos y sus terrenos.
